Rák genetikai instabilitása

Rák genetikai instabilitása

A növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy okozati összefüggést mutatnak a genetikai instabilitás és a hatékony immunválasz eredményeként kialakult jobb rákprognózis között.

családi rákos példa A pinworms fertőző az emberre

Úgy tűnik, hogy a nagyon instabil daganatok mutációs terheket halmoznak fel, amelyek a neoantigéntermelés dinamikus tájait eredményezik, végül az akut immunfelismerést indukálva. Hogyan függ össze a tumor instabilitása és a fokozott immunválasz? A kombinált terápiákat magában foglaló jövőbeli fejlesztések felé tett fontos lépés előnye lenne ennek a kapcsolatnak a feltárásakor. Elemezzük a rák replikációjához és a T-sejtek válaszához kapcsolódó lehetséges evolúciós kompromisszumokat, és megvizsgáljuk a mutációs terhelés és az immun aktiválás szerepét a prognózis irányításában.

Rák genetikai instabilitása

Ezenkívül a modell előrejelzi a tumorok elleni küzdelem és a felszámolás irányába mutatott jól átmeneti változások fennállását a genetikai instabilitás rák genetikai instabilitása után, számszerűen összhangban a tumor-szabályozás legújabb kísérleteivel, amelyek az egerekben a Mismatch Repair kiesését követik.

Ez a matematikai keret tehát mennyiségi lépés a kombinált terápiák kimenetelének előrejelzése felé, ahol a genetikai instabilitás kulcsszerepet játszhat.

Háttér A rák olyan betegség, amelyet a sejtszövetek rák genetikai instabilitása evolúciója okoz [1]. A rendes többsebességű fenotípusokat megváltoztató genetikai sértések hatalmas készletének kimerülése után a gazember sejtek képesek alkalmazkodni és megkerülni a szelekciós korlátokat, amelyek ellenőrizetlen proliferációhoz vezetnek. Ebben az összefüggésben a genomiális instabilitás kulcsszerepet játszik a daganatosodáshoz és a fenotípusok gyors alkalmazkodásához szükséges genetikai újdonságok mozgatórugójaként [2, 3].

A magas fokú instabilitás fenntartja a nagyon változatos népességet [4], és a daganaton belüli heterogenitás annak a lényege, hogy miért még mindig nehéz a rák meghatározása, jellemzése és gyógyítása [5]. Ebben a cikkben a rákos immunterápia hatékonysága és a genetikai instabilitás közötti fontos kapcsolat megértésére törekszünk. Az ilyen kapcsolat relevanciáját meg kell találni az immunterápiás módszerek kihívásaival, amelyek az immunellenőrzési pont gátlásán vagy az adopciós sejtek transzferén alapulnak [6], ahol a mutáció terhe kulcsfontosságú szerepet játszik.

A rák immunológiájának komplexitása miatt az új immunterápiák kialakítása érdekében interdiszciplináris erőfeszítésekre van szükség [7—9].

tüdőparaziták képei a szemölcsök klinikai képe

Amint azt az alábbiakban tárgyaljuk, a probléma lényege a rák neoantigéntermelésével járó nemlineáris dinamika és az immunfelügyelet ebből következő fokozása rák genetikai instabilitása. A rákos immunterápia kulcseleme azon mechanizmusokon rejlik, amelyek révén a T-sejtek valóban felismerik az egészséges szövetekből származó rákot [10], és végül megtámadják a tumorsejteket, amelyek expresszálják a tumorspecifikus antigéneket [11].

Nagyon könnyen leszünk rákosok

Általánosságban az ilyen antigének lehetnek olyan általános fehérjék, amelyeknél a T-sejt elfogadása hiányos, vagy ami még fontosabb, új peptidek [10, 12]. A vírusos etiológia specifikus tumortípusai kivételével ezek az úgynevezett neoantigének a DNS károsodása után fordulnak elő, és új proteinek képződését eredményezik. A legújabb eredmények kiemelik a neoantigéngeneráció megértésének fontosságát a daganat mutációs terhelésének következményeként, és a specifikus neoantigén immunogenitás boncolását [10, 11, 13].

Ezenkívül közvetlen összefüggéseket javasoltak a nagy mikroszatellit-instabilitású neoantigéntermelés, az esetleges immunfelügyelet és az immunterápiákra adott klinikai válasz között [14—16]. Számos kísérleti és klinikai forrás utal az ok-okozati összefüggésekre, ideértve a tumornövekedés romlását az MLH1 inaktiválása után [17], vagy a PD-1 blokkolásra adott pozitív választ a különböző eltérés-helyrehozási MMR hiányos rák típusok között [18]. Az MMR inaktiválása megnöveli a rákos sejtek mutációs terhelését, elősegítve a neoantigének képződését, amelyek javítják az immunmegfigyelést és a daganat leállítását.

féreg parazita szemölcsök és hemangiomák

Ezek az obxservációk az immunterápia új nézetét sugallják, ahol a mutagén utak megcélzása alternatív mechanizmust eredményezhet az immunválasz felszabadításában [9, 19]. Összességében úgy tűnik, hogy a genetikai instabilitás ellentmondásos szerepet játszik a rák fejlődésében és proliferációjában.

Úgy tűnik, hogy ugyanazok a genomváltozások, amelyek aktiválják a rák előrehaladását, kiválthatják a T-sejtek felismerését és immunrohamot.

Tüdőrák - Okos Doboz

Az ilyen kompromisszum mértéke és alkalmazása a terápiában azonban nem világos. Egyrészt a mutagén terápiák belső kockázattal párhuzamosan léteznek, mivel a heterogén populációk fokozott genetikai instabilitása aktiválhatja az onkogén kinövést egy korábban stabil sejtben.

Ez a betegek két csoportjára jellemző. Vagy 50 év alatti betegekről van szó, vagy 60 év feletti betegeknél alakul ki és főleg a jobb colonfélben. Ezt a jelenséget egyrészt azért is kell részletesebben vizsgálni, mert jellemző lehet örökletes daganatokra — és ez inkább a fiatal életkorban jellemző - másrészt, bizonyos hagyományos daganatellenes kezelés nem hatékony az ilyen tumorokra. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél az ilyen daganat diagnózisa szóba kerülhet, mindenképpen a kezelés megkezdése előtt kell a mikroszatellita instabilitást kimutatni.

Ezenkívül a reaktív immunrendszer szelektív nyomást gyakorolhat az immunszerkesztésre, ami szelekcióhoz vezet paraziták garcia thompson T-sejtet elkerülő tumor szubklónokhoz. Hogyan hatnak ezek a rák genetikai instabilitása komponens - az instabilitás és az immunválasz - és milyen következményekkel járnak? Lehetséges hasznos betekintést nyújtani a matematikai modellekből a rák immunrendszerének részletes képe nélkül?

A rák és az immunrendszer kölcsönhatásaival kapcsolatos nemlineáris válaszok a rák modellezésének kezdeti napjaitól kezdve ismertek, a klasszikusabb megközelítésektől [20] a legújabb neoantigén felismerési képességen alapuló perspektíváig [21]. Ezek a tanulmányok számos érdekes tulajdonságot tártak fel, amelyeket a játékmodellek mutattak be, ideértve különösen a műszakok és töréspontok létezését, amelyek elválasztják a rák előrehaladását és annak kipusztulását lásd [22] és az abban szereplő hivatkozásokat.

A genetikai instabilitás specifikus rák genetikai instabilitása matematikai leírását a rák immunológiájában azonban még nem dolgozták ki. Az alábbiakban egy első megközelítést mutatunk be e cél elérésére, amely a rák alkalmazkodásának és az immunfelügyeletnek a mutációs terhelés által befolyásolt szempontjain alapul, és elemezzük, hogy a genetikai instabilitás hogyan befolyásolhatja a rák elleni küzdelem és az elimináció állapotába való átmenetet.

Örökölhető-e, fertőz-e a rák? - a betegség genetikai háttere

Mód A tumor-immun interakció populációdinamikája A rák és az immunrendszer kölcsönhatásának ökológiája számos komplexitási szintet áthat, a hatalmas antigenomtól [23] a többrétegű sejtverseny dinamikáig [24], és az ilyen ökológia modellezésének első lépése abban rejlik, hogy meghatározzuk az egyes összetevőket, amelyek a jelenség legfontosabb mozgatórugói.

A legfrissebb kutatások rámutattak, hogy akár 28 immunsejttípus is lehet, akár tumorellenes, mind immunszupresszív szerepet tölthetnek be egy daganatban [25]. A tumornövekedés gátlásának immunmegfigyelési mechanizmusára összpontosítva az immunrendszer felismerését követően korai bevezetése [26] -bena minimális modellezési megközelítés legalább arra emlékeztet, hogy figyelembe veszik rák genetikai instabilitása tumorsejtek populációját, amely az immunsejtekkel versenyben növekszik.

Ennek ellenére a munka a neoantigén bemutatására való adaptív válaszra összpontosít, ideértve a veleszületett effektor választ is, amely lehetővé teszi a releváns nem antigenikus immunhatások megértését. Még ha további modellek is hasznosak voltak az immunrendszer nagyon fejlett tulajdonságainak ábrázolására [29], úgy döntöttünk, hogy egy minimális forgatókönyvet tartunk fenn, amely képes leírni a verseny dinamikáját a játék során.

Jól jellemezhető modellt alkalmazunk lásd pl. Ezt a modellt a különböző tumortípusokkal összhangban lévő kísérleti beállításokból mért paraméter-tartományok felhasználásával vizsgálták 1.

Ez a telítő növekedési modell megragadja a rosszindulatú sejtek versenyének és halálának számos daganatos mikroenviroment hatását, például a területi korlátokat vagy a tápanyagok rendelkezésre állását [33].

  • Daganatos betegségek-gyógyító meditációja Népegészségügyi genomika A rák, mint genetikai betegség Valamennyi daganatos betegség genetikai betegségnek tekinthető: - szomatikus testi sejtekben keletkező mutációk következtében szerzett sporadikus előfordulású betegség, - vagy örökölt mutáció k miatt alakul ki, s ilyenkor családi halmozódás figyelhető meg.
  • Az orrába siet
  • A rák örökölhető, fertőz? - a betegség genetikai háttere | akkudoktor.hu
  • Nagyon könnyen leszünk rákosok - HáziPatika
  • Mikroszatellita instabilitás vizsgálat
  • Családi rákhajlam "Amikor megkaptam ezt a felkérést a mai előadásra, nagyon boldog voltam.
  • Pinworm kezelés 3 éves gyermekeknél
  • A rák, mint genetikai betegség Valamennyi daganatos betegség genetikai betegségnek tekinthető: - szomatikus testi sejtekben keletkező mutációk következtében szerzett sporadikus előfordulású betegség, - vagy örökölt mutáció k miatt alakul ki, s ilyenkor családi halmozódás figyelhető meg.

A modell sajátossága abban rejlik, hogy ez a predaciós kifejezés eltérőnek tekinthető mind az NK, mind a T-sejtek esetében. Az effektor mikrobioma dysbiosis természetes bomlási sebessége is van, d, és elpusztulnak, ha a tumorsejtekkel versenyeznek - δ E c sebességgel. Az 1 és 2 pontban leírt interakciók teljes készletét vázlatosan az 1. A két kulcsfontosságú elem a egy genetikai instabilitás által indukált tumorpopuláció és b - c kölcsönhatások, amelyek a tumorsejtek felismerésével és a T és NK sejtek támadásával járnak.

A T-sejt erősségének támadása a felszíni neoantigének c számától függ, míg az NK megölése állandó [27]. A d pontban a népesség szintű interakciós diagram jelenik meg a [20] modellben szereplő modell alapján.

Mikroszatellita instabilitás vizsgálat

Itt rák genetikai instabilitása és E jelöli a rákos, a T és az NK sejtek számát. A rákos sejtek r sebességgel növekednek és korlátozott hordozóképességgelmíg az immunsejtek állandó m termelési sebességgel lépnek be a rendszerbe, és a rosszindulatú sejtekben olyan ρ sebességgel reagálnak, amely eltér az NK sejteknél és az instabilitástól függő T-sejtek felismerésénél. Állandó d átlagos halálozási arány társul azok eltávolításához.

hpv sötét bőr műparazita nagy távolság

Két állandó kereszt-interakciós sebességet is jelölnek, mint δ T és δ c, összefüggésben a rákos sejtek eltávolítási hatékonyságával és az immunsejtek ugyanazon folyamat eredményeként elpusztulásával.

Teljes méretű kép A genetikai instabilitás ökológiai kompromisszumai Mint fentebb tárgyaltuk, a genetikai instabilitás kulcsszerepet játszik a daganatok evolúciójában, és mozgatórugójaként jár el a fenotípusos variáció és adaptáció felé. Modellünkben ez lefordítható úgy, hogy a replikációs sebesség a genetikai instabilitás szintjének μ függvénye. Másrészt a ρ T, a rákos sejtek T-sejtek általi felismerésének mértéke μ-függő is a neoantigéntermelés miatt.

Az alábbiakban javasoljuk az r és ρ minimális jellemzését, amelyek képesek leírni, hogy a genetikai instabilitás hogyan modulálja az ilyen kompromisszumot.

A genetikai instabilitás mint az immunfelügyelet mozgatórugója

A rák adaptációja a genetikai instabilitás függvényében A rákos alkalmazkodás, a replikációs sebesség modulációival összefoglalva, a mutációk és a másolatszám-változások eredményeként létrejött fenotípusos plaszticitásból származik. Általánosságban a fokozott daganatszaporodás az onkogén útvonalakat befolyásoló mutációkból következik, ami rák genetikai instabilitása jelent a genetikai instabilitás szempontjából, mivel szintén károsíthatja a sejtek életképességéhez szükséges gépeket.

A korábbi kutatások [35, 36] alapján az adaptív táj számos feltételezésre épül, az onkogén és háztartási gének mutációjának valószínűsége alapján. A genetikai instabilitás kettős hatással van a sejtek fitneszére. Pontosabban, az r replikációs sebességet μ mutációs valószínűség függvényének kell tekinteni. Rák genetikai instabilitása r μ tájkép már a helyén van [35, 37], és abból indul ki, hogy figyelembe vesszük, hogy az onkogének mutációi a replikációs sebesség lineáris növekedésévé válhatnak.

Ez abból indul ki, hogy feltételezzük, hogy az onkogének reprodukciós hatásai, akárcsak sok rendszer előnyös mutációi, exponenciálisan eloszlanak [38], tehát összegük gamma-eloszlásban áll, és az átlagos növekszik a mutált onkogének számával.

A sejtek életképességének figyelembevétele érdekében figyelembe vesszük a háztartási gének N HK számát úgy, hogy az őket befolyásoló mutációk nulla replikációt eredményezjenek [39].

Bizonyos pontokat azonban meg lehet tenni, ha értékünket reális paraméter-tartományokban adjuk meg funkciónknak. A malignitás immunfelismerése a genetikai instabilitás függvényében Matematikai leírása az immunrendszer reagálásáról a rákos sejtek mutációjának terén nem egyszerű.

Ez abból a tényből fakad, hogy ezt a viselkedést még csak molekuláris szinten kezdik megérteni, és valószínűleg sok összetettségi rétegre épül [10]. Minimális matematikai megközelítésünkben az első lépés az immunreaktivitás arányos leírása a rákos sejtek felismerésének ρ T adaptív kompartmentel, egy olyan sebességgel, amely maga a neoantigén rák genetikai instabilitása dinamikájától függ.

Feltételezéseink szerint, mivel az adaptív immunválasz a neoantigén kimutatásából következik, arra számítunk, hogy ρ T egy daganat általános mutációs tájának függvénye, μ t, amely végül felelős az ilyen neoantigén dinamikáért. A felismerési valószínűség szerinti eloszlást követően [21] -től azt várjuk, hogy az átlagos dominancia kezdetben növekszik a mutációkkal, mivel egyre több neoantigén jön rák genetikai instabilitása, és végül telítettségbe kerül, mivel a nagyon domináns neoantigének ritkák.

  1. Szemölcsök a köröm alatt
  2. Népegészségügyi genomika | Digitális Tankönyvtár

Ennek a ρ T μ t függőségnek a matematikai alakja tisztán sztochasztikus dinamikából származhat, ám a legújabb kutatások jobb betekintést nyújtanak ennek a korrelációnak a formájához. Rooney és munkatársai kiemelkedő kilátást nyújtottak ebben az irányban, összehasonlítva az immunválasz mértékét a két kulcsfontosságú citolitikus effektor átírási szintjéből a nyolc tumortípus összes mutációjának számával [42].

A citolitikus válasz erőssége [42] -ben úgy tűnik, hogy a szöveti és a tumorsejtek mikroeviromentumától való függőséget jelzi, amelyet nem vettünk figyelembe a vizsgálatunkban, mivel a modellünk nem tumortípus-specifikus.

Mindegyik tumortípushoz a legkisebb négyzetű lineáris regressziót alkalmazzuk melanoma a 2.

rák genetikai megváltozása paraziták és izmetu psa

A daganattípusok összehasonlításakor úgy tűnik, hogy az immunválasz alakja sok rák esetében megfigyelhető egy általános mintára, mihelyt a citolitikus válasz értéke normalizálódik 2. Várunk azonban egy olyan funkciót, amely csak a mutáció valószínűségétől függ. A t változó ebben a kifejezésben a daganatok felhalmozódásának mutációinak evolúciós történetére utal.

Ez az idő skála sokkal nagyobb, mint a rák és immunrendszer kölcsönhatásait szabályozó gyorsabb ökológiai dinamika, így a daganatos életkor átlagos felmérésének tekinthetjük a felismerés pillanatában, és állandónak tekinthetjük, ha a ρ-t bevezetjük az ökológiai dinamikába.

Ezekből a tényekből az egyetlen változó, amely az immunfelismerést a rák-immun verseny verseny szintjén szabályozza, a pontmutáció valószínűsége μ.

Az adatokat a következőktől szerezzük: [42]. Mint az eredeti munkában, a korreláció a mutációszám-változó 5. Ebben az első korrelációs mutatóban [42] azonban az immunfelismerés folyamatosan növekszik a mutációs terheléssel. Ez a növekedés nem lehet határozatlan, és számos tényező ellensúlyozza az antigént termelő mutációk citolitikus hatását.

Olvassa el is